Die Vorträge zum Thema Cannabis: Verschaffen Sie sich einen Überblick!

• Was ist die Ausgangssituation und wer beantwortet Fragen?
• Arzneibuchmonografien - warum und wann sind sie hilfreich?
• Cannabiszubereitungen und THC/CBD - gibt es einen Unterschied?
• Welche Wege zur Zulassung gibt es?
• Antragsmöglichkeiten: Vollantrag, gemischte Anträge, „well-established use“ und/oder noch andere Möglichkeiten?
• Verwendung von „Real World Data“ und „Real World Evidence“ und Daten aus nicht-interventionellen Studien?

Die EU ist ein Zusammenschluss von Nationalstaaten. Das EU-Zulassungssystem trägt dem Rechnung, indem Zulassungen grundsätzlich in einzelnen Ländern, in einer Gruppe von Ländern oder in der gesamten EU und den Staaten des Europäischen Wirtschaftsraums möglich sind. Dabei existieren verschiedene Möglichkeiten, wie bibliographische Daten genutzt werden können. In jüngster Zeit wird auch über die regulatorische Nutzung von sogenannten „Real World Data“ und die sich daraus ergebenden „Real World Evidenz“ diskutiert. In dem Vortrag werden die in diesem Zusammenhang relevanten Aspekte sowie die Rahmenbedingen für die unterschiedlichen Zulassungswege erörtert.

• Erste RWE-Studie der EMA zu Cannabis flos
• RWD-Stand der Diskussion bei der EMA 
• RWE/RWD zur Unterstützung regulatorischer Entscheidungen 
• RWE/RWD zur Unterstützung der klinischen Entwicklung 
• Überlegungen zur Datenqualität

Die Zulassung von Arzneimitteln basiert heute auf prospektiven klinischen Studien. Aktuell wird diskutiert, inwieweit sich mit Daten aus der realen klinischen Praxis („Real World Data“, RWD) Evidenz etablieren lässt („Real World Evidence“, RWE), die im Rahmen der Zulassung oder für die Beantragung klinischer Studien supportiv genutzt werden kann, um Sicherheit und Wirksamkeit und damit das Nutzen-Risiko-Profil für ein neues Arzneimittel zu evaluieren. Ein solcher Ansatz ist für cannabisbasierte Arzneimittel besonders relevant, da RWD zur Anwendung von Cannabis und cannabisbasierten Zubereitungen in unterschiedlichen Indikationen verfügbar sind. In diesem hat der Ursprung dieser Daten und deren Qualität eine große Bedeutung. Der Vortrag soll Möglichkeiten, Vorteile, aber auch Limitationen der RWD- und RWE-Studien aufzeigen. Für cannabisbasierte Arzneimittel sind diese Fragestellungen in Entwicklungsprojekten von großer Bedeutung. 

• Das QTPP für Cannabisarzneimittel
• Pharmazeutische Entwicklung 
• Rahmen für die nicht-klinische und klinische Entwicklung
• Erforderliche Entscheidungspunkte, Partner und Verträge
• Etablierung und Kontrolle der Lieferkette
• Wissenschaftliche Beratung durch die Behörden
• Klinische Prüfmedikation

Dieser Vortrag gibt eine Einführung in einen auf Quality-by-Design (QbD) basierenden Entwicklungsansatz, der kritische Materialeigenschaften (CMA) und kritische Prozessparameter (CPP) definiert, die zu einem individuellen Qualitätszielproduktprofil (QTPP) für ein Pflanzliches Arzneimittel auf Cannabisbasis führen. Es werden die Standardentwicklungsaktivitäten für ein pharmazeutisches Entwicklungsprojekt beschrieben, beginnend mit der Charakterisierung und Spezifikation des pharmazeutischen Wirkstoffs (API), seiner Arzneimittelformulierung, den Herstellungsschritten bis hin zur Bereitstellung der klinischen Prüfmedikation sowie der vollständigen analytischen Charakterisierung und Prüfung. Von der Bereitstellung des Wirkstoffs über die pharmazeutische Entwicklung bis hin zur Bereitstellung und Freigabe der Prüfmedikation und der klinischen Prüfung bei einem CRO müssen verschiedene Parteien verantwortungsvoll in einen integrierten Entwicklungsplan eingebunden werden. Es wird ein Überblick über die damit verbundenen integrierten Aktivitäten mit Entscheidungszeitpunkten und vertraglich festgelegten Verantwortlichkeiten für Qualitäts- und Lieferkettenaspekte gegeben.

• Benötigte nicht-klinische Sicherheitsdaten
• Unter welcher Voraussetzung und in welchem Umfang können bibliographische nicht-klinische Sicherheitsdaten verwendet werden?
• Punkte, die bei der Begründung von Daten zur Wirkungsweise von Pflanzenextrakten zu berücksichtigen sind
• Erforderliche nicht-klinische Daten zur Pharmakologie

Die nicht-klinische Entwicklung umfasst die Etablierung pharmakologischer und toxikologischer Daten. Dabei ergeben sich eine Reihe von Besonderheiten aus dem Umstand, dass cannabisbasierte Wirkstoffe, die in Pflanzlichen Arzneimitteln genutzt werden, Vielstoffgemische darstellen. Das erfordert nicht nur eine umfassende phytochemische Charakterisierung, sondern hat auch eine Reihe von Implikationen für das Design von Experimenten. Daten, die in zellfreien und zellulären Systemen, also nicht mit intaktem Gewebe oder nicht im intakten Organismus erhoben werden, sind in vielen Fällen nur von begrenzter Aussagekraft, da die Bioverfügbarkeit der untersuchten Substanzen und Gemische in den Zubereitungen nicht bekannt ist und nicht selten Biotransformationsvorgänge im intakten Organismus zu Metaboliten führen, die dann anstatt der genuinen Verbindungen bioverfügbar sind. Konklusive Daten zum pharmakologischen Wirkmechanismus lassen sich daher in vielen Fällen nicht etablieren. Bei der Bewertung von Sicherheitsdaten muss immer dargestellt werden, ob die geprüften Substanzen oder Zubereitungen repräsentativ für das später zu verabreichende Arzneimittel sind. 

• Mit CTAs gemachte Erfahrungen: Was hat die Branche gemeistert, und welche Fallstricke sind zu vermeiden?
• „Health Technology Assessments” (HTAs): Wann und wie? Ein strategischer Einblick in HTAs und ihre zentrale Rolle.
• Künftige Herausforderungen: Einblicke in die Hürden, die die klinische Entwicklung von cannabisbasierten Arzneimitteln in Zukunft prägen werden.

Da klinische Entwicklungen immer komplexer werden, ist die Anpassung an neue Trends und rechtliche Rahmenbedingungen unerlässlich. Die Integration von realen Daten und soliden wissenschaftlichen Erkenntnissen wird zu einem Eckpfeiler für die Entscheidungsfindung, aber die Sicherstellung der Datenqualität und -konsistenz stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. Bei cannabisbasierten Arzneimitteln (CBMs) kommt eine weitere Ebene der Komplexität hinzu, da der regulatorische Weg erheblich variieren kann und noch nicht vollständig geklärt ist. Auch „Health Technology Assessments“ (HTAs) spielen eine immer wichtigere Rolle und erfordern eine frühzeitige Abstimmung und strategische Planung. Indem wir die bisherigen Erfahrungen mit CTAs untersuchen und die wichtigsten anstehenden Herausforderungen angehen, können wir robustere, effizientere und patientenzentrierte Entwicklungswege etablieren.

• Vor- und Nachteile für verschiedene Arten von pflanzlichen Zubereitungen, die als Wirkstoffe entwickelt werden sollen (quantifizierte vs. standardisierte Zubereitungen)
• Einfluss des Extraktionsmittels
• Skalierbarkeit der Extraktherstellung  
• Wertschöpfungskette und GACP-/GMP-Anforderungen

Cannabisbasierte Arzneimittel können prinzipiell standardisierte oder quantifizierte Zubereitungen als Wirkstoffe enthalten. Dabei sollten in Entwicklungsprojekten quantifizierte Zubereitungen im Fokus stehen, da diese sich nicht ohne Weiteres zur Entwicklung von Generika kopieren lassen. In diesem Kontext ist eine Reihe von Aspekten zu beachten, aus denen Pro und Kontra für beide Typen von Zubereitungen resultieren. Dabei muss man sich immer bewusst sein, dass es sich bei Zubereitungen aus Cannabis um Vielstoffgemische handelt und deshalb bereits in den nicht-klinischen Entwicklungsphasen eine umfassende Charakterisierung solcher Zubereitungen erforderlich ist, um die Rückführbarkeit der Daten zu gewährleisten. Das ist auch von zentraler Bedeutung, wenn auf bibliographische nicht-klinische oder klinische Daten von Dritten Bezug genommen werden soll. Es ist dabei immer erforderlich, dass Antragsteller nachvollziehbar begründen können, weshalb sie Daten, die mit anderen Zubereitungen erhalten wurden, für ein vorliegendes Entwicklungsprojekt als repräsentativ erachten. Es gibt eine Reihe weiterer Spezifika, die sich aus dem Vorliegen von Vielstoffgemischen in Entwicklungsprojekten ergeben. In dem Vortrag werden Erfolgsfaktoren und Stolperfallen gleichermaßen vorgestellt und Hinweise gegeben, wie letztere vermieden werden.

• Allgemeine Anforderungen an die pharmazeutische Entwicklung
• Wie lassen sich die biopharmazeutischen Eigenschaften von Cannabiszubereitungen in oralen Darreichungsformen verbessern?
• Fallstudien

Die orale Bioverfügbarkeit von Cannabinoiden aus initialen Cannabis-Zubereitungen wie z.B. Extrakten ist schlecht. Dasselbe gilt auch für die oromukosale Verabreichung, weil bei dieser Applikation zumindest ein Teil der verabreichten Dosis geschluckt werden kann und so nicht oromukosal resorbiert wird. Für die pharmazeutische Entwicklung gibt es nun ein ganzes Spektrum von Möglichkeiten, mit denen die biopharmazeutischen Eigenschaften von Cannabinoidformulierungen verbessert werden können – das gilt für flüssige wie feste orale Darreichungsformen gleichermaßen. In dem Beitrag wird anhand von Fallbeispielen dargestellt, wie mit geeigneten Formulierungsplattformen orale Cannabinoidprodukte mit optimierter Bioverfügbarkeit erreicht werden können.

• Möglichkeiten der inhalativen Verabreichung
• Pharmazeutische Entwicklung von inhalativen Kombinationsprodukten
• Erforderliche spezifische Daten und Studien

Die inhalative Verabreichung von cannabisbasierten Arzneimitteln ist eine wichtige Option, wenn in akuten Situationen ein schneller Wirkungseintritt gewünscht ist. Bei der Entwicklung solcher inhalierbarer Produkte gibt es eine Reihe von Spezifika, die zu beachten sind. Die erforderlichen Prüfungen und Studien sind abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät und sind für direkt inhalierbare Produkte in der EU gut etabliert. Dazu gehört die Partikel- bzw. Tröpfchengrößenverteilung der Dosis, die Einheitlichkeit der Dosierung und eine Reihe von Funktionalitätstests der verwendeten Medizinprodukte zur Verabreichung sowie Daten zur Kompatibilität. Für die Verdampfung als Weg der Verabreichung existieren derartige (allgemein anerkannte) Konzepte nicht und müssen erst noch erarbeitet werden. In dem Vortrag wird eine Übersicht vermittelt, welche Daten während der pharmazeutischen Entwicklung zu etablieren sind und welche Spannungsfelder für die Verabreichung mittels Verdampfung bestehen.

• Arten von Kombinationsprodukten
• Stellungnahme der Benannten Stelle
• Anforderungen an das Dossier
• Überlegungen zur klinischen Entwicklung

Die inhalative Verabreichung erfolgt über sogenannte integrale Produkte, bei denen das Medizinprodukt der Verabreichung des Arzneimittels dient oder diese unterstützt. Diese ergeben sich mit der Europäischen Verordnung zu Medizinprodukten („Medical Device Regulation“, MDR) und damit eine ganze Reihe von neuen oder nun klar definierten Anforderungen. Diese Produkte sind als Arzneimittel reguliert und werden entsprechend zugelassen. Der Art. 117 der MDR sieht jedoch vor, dass der Zulassungsantrag für eine integrale Arzneimittel-Medizinprodukt-Kombination Informationen und Daten für den Medizinprodukteanteil sowie deren Bewertung enthalten muss. Diese Bewertung („Notified Body Opinion“) erfolgt durch Benannte Stellen. Gleichzeitig gibt es eine Reihe von spezifischen Informationen, die in das Arzneimitteldossier oder das IMPD implementiert werden müssen. Die Vortragenden werden zu diesem Themenkomplex einen Überblick vermitteln.

• Typen von Cannabisextrakten
• Reinigung von Extrakten („Refined Extracts“)
• Terpenoide in Cannabisextrakten
• Wie man Chargenkonsistenz erreicht

Cannabisextrakte sind komplexe Vielstoffgemische. Wenn sie als Wirkstoffe in zugelassenen Pflanzlichen Arzneimitteln verwendet werden sollen, müssen sie eine Reihe von distinkten Anforderungen erfüllen. Von zentraler Bedeutung ist dabei die Chargenkonformitäten, die im Rahmen von Entwicklungsprojekten zudem skalierbar sein muss. Es ist außerdem sinnvoll, im Rahmen der Entwicklung von quantifizierten und standardisierten Extrakten erwünschte Inhaltsstoffe während der Extraktion aus dem genuinen Pflanzenmaterial zu konservieren und ggf. erwünschte anzureichern und unerwünschte abzureichern. Das gilt nicht nur für die Cannabinoide, sondern auch für die Terpene und ggf. Flavonoide sowie andere Inhaltsstoffgruppen. Dazu bedarf es moderner Extraktionstechniken und detaillierter Prozesskenntnis. Der Vortrag soll einen Einblick vermitteln, was heute schon möglich ist und wo die Herausforderungen in der Zukunft liegen. 

• Regulatorischer Unterlagenschutz und Marktexklusivität im europäischen Recht
• Möglichkeiten und Grenzen des Patentschutzes
• Zukünftige Entwicklungen („Pharma-Paket“)

Pharmazeutische Innovationen und die dafür notwendigen Investitionen können durch Patentschutz und Unterlagenschutz vor Nachahmung geschützt werden, um so den Firmen die Gelegenheit zu geben, ihren vorherigen Forschungs- und Entwicklungsaufwand wieder zu erwirtschaften. Beide Schutzmechanismen wirken parallel und sind mit unterschiedlichen Konzepten zeitlich befristet. Patente müssen schon in sehr frühen Entwicklungsphasen beantragt werden, und es ist daher erforderlich, bereits in der Planungsphase die unterschiedlichen Möglichkeiten für Patente zu evaluieren. Bei pflanzlichen Wirkstoffen gibt es darüber hinaus eine Reihe von Möglichkeiten, in der Wertschöpfungskette die Entwicklung von Generika in der Zukunft zu verhindern oder zumindest zu erschweren. Auch das muss von Anfang an in Entwicklungsprojekten evaluiert und etabliert werden. In allen Fällen ist liegt das Ziel darin, dass ein Wettbewerb mit Produkten mit gleichem Wirkstoff möglichst lange nicht möglich ist.